Ξεκινά στη Βρετανία δοκιμή πρόληψης του Αλτσχάιμερ

Για πρώτη φορά στην Ευρώπη, πειραματικό φάρμακο κατά του Αλτσχάιμερ δοκιμάζεται σε ανθρώπους που αισθάνονται απόλυτα υγιείς.

Φανταστείτε κάποιον 65 ετών που νιώθει μια χαρά (δουλεύει, θυμάται, ζει κανονικά) και μαθαίνει από μια εξέταση αίματος ότι στον εγκέφαλό του έχει ήδη ξεκινήσει, αθόρυβα, η βιολογία του Αλτσχάιμερ. Αυτόν ακριβώς τον άνθρωπο ψάχνει μια νέα, μεγάλη κλινική δοκιμή που άνοιξε αυτές τις μέρες στη Βρετανία, με ένα ερώτημα που στοιχειώνει τη νευρολογία εδώ και δεκαετίες: μπορούμε να σταματήσουμε την άνοια πριν εμφανιστεί το πρώτο σύμπτωμα;

Σε συνέχεια όσων είδαμε όταν ο αμερικανικός οργανισμός φαρμάκων ενέκρινε την πρώτη εξέταση αίματος που εντοπίζει τη βιολογία του Αλτσχάιμερ σε ανθρώπους με συμπτώματα (To Brief), το ίδιο εργαλείο κάνει τώρα ένα ριψοκίνδυνο άλμα. Στις 5 Σεπτεμβρίου, το βρετανικό NHS ανακοίνωσε το πρώτο ευρωπαϊκό κέντρο μιας διεθνούς δοκιμής φάσης III, της PrevenTRON, με την πρώτη διαλογή υποψηφίων να ξεκινά δύο μέρες αργότερα (NHS Surrey, Guardian). Αυτό που έχει ξεκινήσει είναι η διαλογή των εθελοντών, όχι ακόμη η πρώτη χορήγηση του φαρμάκου.

Πώς διαλέγεις ποιος «κινδυνεύει» χωρίς να ξέρεις ποιος θα αρρωστήσει

Η δοκιμή θα στρατολογήσει περίπου 1.600 γνωστικά υγιείς ανθρώπους, 55 έως 80 ετών (ClinicalTrials.gov). Το εισιτήριο εισόδου είναι μια πρωτεΐνη στο αίμα, η p-tau217, που ανεβαίνει όταν έχει ενεργοποιηθεί η βιολογική αλυσίδα του Αλτσχάιμερ. Λειτουργεί σαν ανιχνευτής καπνού μέσα στον τοίχο: αντιλαμβάνεται καπνό πριν φανούν φλόγες, αλλά δεν λέει αν θα καεί το σπίτι, ούτε πότε.

Σε μελέτη με 2.684 υγιείς ενήλικες, όσοι είχαν πολύ υψηλή p-tau217 είχαν περίπου 38% πιθανότητα γνωστικής έκπτωσης στην πενταετία και 78% στη δεκαετία (JAMA). Το νούμερο εντυπωσιάζει μέχρι να το γυρίσεις ανάποδα: περίπου 62 στους 100 δεν είχαν εκπέσει στα πέντε χρόνια. Ο δείκτης «πυκνώνει» τη δοκιμή με ανθρώπους υψηλότερου κινδύνου· δεν προφητεύει τη μοίρα ενός συγκεκριμένου 65χρονου. Γι' αυτό οι σημερινές οδηγίες δεν συνιστούν τέτοιον έλεγχο σε υγιείς εκτός έρευνας (κατευθυντήριες οδηγίες).

Το πραγματικό στοίχημα: πλάκες ή μνήμη

Το φάρμακο, το trontinemab, είναι αντίσωμα που σαρώνει το αμυλοειδές, τις πρωτεϊνικές «πλάκες» του Αλτσχάιμερ. Το δύσκολο για κάθε τέτοιο φάρμακο είναι να μπει στον εγκέφαλο: ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός, το φυσικό τείχος που κρατά το αίμα έξω από τον εγκέφαλο, μπλοκάρει σχεδόν τα πάντα. Το trontinemab κουμπώνει σε έναν υπάρχοντα μεταφορέα και περνά μαζί του, σαν δέμα που χρησιμοποιεί μια θυρίδα παραλαβής που ήδη λειτουργεί (μηχανιστική μελέτη).

Και τις καθαρίζει σε βαθμό που εντυπωσιάζει: στην υψηλή δόση, το φορτίο πλακών έπεσε κατά περίπου 99 Centiloids (η μονάδα που μετρά πόσο αμυλοειδές δείχνει η τομογραφία του εγκεφάλου) μέσα σε 28 εβδομάδες, βαθύτερα από ό,τι πέτυχαν τα δύο φάρμακα που ήδη κυκλοφορούν, με τους περισσότερους ασθενείς να περνούν κάτω από το όριο θετικότητας (συνεδριακά δεδομένα, Alzheimer's Research UK).

Το να εξαφανίσεις όμως τις πλάκες δεν είναι το ίδιο με το να σώσεις τη μνήμη, και το ξέρουμε από ακριβά πειράματα. Στους ήδη συμπτωματικούς, το lecanemab αφαίρεσε περίπου 59 Centiloids και επιβράδυνε τη γνωστική επιδείνωση κατά 27% σε 18 μήνες (NEJM), ενώ το donanemab αφαίρεσε 88 και πέτυχε γύρω στο 35% (JAMA). Οι ασθενείς όμως συνέχισαν να χειροτερεύουν· η νόσος απλώς κινούνταν πιο αργά. Και όταν παρόμοια λογική δοκιμάστηκε σε ανθρώπους χωρίς συμπτώματα, η μελέτη A4 δεν βρήκε κανένα γνωστικό όφελος (NEJM). Η PrevenTRON στοιχηματίζει στην αναπόδεικτη επέκταση: ότι χτυπώντας νωρίτερα, το αποτέλεσμα θα είναι διαφορετικό.

Γι' αυτό ο σχεδιασμός της είναι το πιο σημαντικό στοιχείο. Δεν θα κριθεί από το αν καθαρίζουν οι πλάκες, αλλά από κάτι πολύ πιο δύσκολο: τον χρόνο που θα χρειαστούν οι εθελοντές για να περάσουν από το «καθαρό» γνωστικά σε ένα πρώτο μετρήσιμο σημάδι έκπτωσης, σε βάθος έως έξι χρόνια (ClinicalTrials.gov).

Το ρίσκο που ζητάς από έναν υγιή άνθρωπο

Η θεραπεία δεν είναι ακίνδυνη. Τα αντι-αμυλοειδικά φάρμακα μπορούν να προκαλέσουν ARIA, δηλαδή προσωρινό οίδημα ή μικροαιμορραγίες στον εγκέφαλο που φαίνονται στη μαγνητική. Ο κίνδυνος είναι σαφώς μεγαλύτερος στους φορείς του γονιδίου APOE ε4: με το lecanemab, ενδεικτικά, η συχνότητα ανέβηκε από περίπου 6,5% στους μη φορείς σε περίπου 34,5% σε όσους έφεραν διπλό αντίγραφο (ανασκόπηση ARIA). Αυτοί είναι αριθμοί της κατηγορίας, όχι του ίδιου του trontinemab, που προς το παρόν δείχνει πρώιμα ποσοστά ARIA κάτω από 5% (συνεδριακά δεδομένα). Να ζητάς από υγιείς ανθρώπους να δεχτούν αυτό το ρίσκο για ένα προσωπικό όφελος που κανείς δεν μπορεί να τους εγγυηθεί είναι το ηθικό κέντρο βάρους όλης της δοκιμής.

Τα κύρια αποτελέσματα δεν θα έρθουν σύντομα. Η παρακολούθηση των τεσσάρων έως έξι ετών τοποθετεί το ρεαλιστικό παράθυρο γύρω στο 2030 με 2032 (Alzforum/GAP). Τότε θα μάθουμε το μόνο που πραγματικά μετράει: όχι αν έπεσε ένας δείκτης στο αίμα, αλλά αν μετακινήθηκε η στιγμή που ένας άνθρωπος αρχίζει να χάνει τον εαυτό του.