Τρεις θάνατοι πάγωσαν οκτώ δοκιμές κυτταρικής θεραπείας της Novartis

Στις 24 Αυγούστου η Novartis σταμάτησε ξαφνικά οκτώ κλινικές δοκιμές μιας πειραματικής θεραπείας που πολλοί ασθενείς περίμεναν ως πιθανή «επανεκκίνηση» του ανοσοποιητικού τους, αφού τρεις άνθρωποι πέθαναν από την ίδια σπάνια, ακραία φλεγμονώδη επιπλοκή (BioPharma Dive, Reuters/WHBL). Η παύση δεν αφορά καρκίνο. Αφορά ανθρώπους με λύκο, σκληρόδερμα, μυασθένεια και σκλήρυνση κατά πλάκας, και θέτει ένα δύσκολο ερώτημα: πόσο θανατηφόρο κίνδυνο δικαιολογεί μια θεραπεία, όταν ο ασθενής δεν κινδυνεύει να πεθάνει αύριο;

Η θεραπεία λέγεται rapcabtagene autoleucel, ή rap-cel, και ανήκει στην οικογένεια των CAR-T, τη θεραπεία που τα τελευταία χρόνια άλλαξε την ογκολογία. Η εταιρεία πάγωσε τον προκαταρκτικό έλεγχο των υποψηφίων, την τυχαιοποίηση και τις νέες χορηγήσεις σε οκτώ μη ογκολογικές μελέτες, ενώ όσοι έχουν ήδη λάβει τη θεραπεία συνεχίζουν να παρακολουθούνται (Fierce Biotech). Το ογκολογικό σκέλος του ίδιου φαρμάκου, όμως, συνεχίζεται κανονικά (ClinicalTrials.gov).

Τι προσπαθεί να κάνει αυτή η θεραπεία

Για να καταλάβουμε γιατί κάποιος θα ρίσκαρε τόσο πολύ, πρέπει πρώτα να δούμε τι υπόσχεται. Στα αυτοάνοσα νοσήματα το ανοσοποιητικό στρέφεται εναντίον του ίδιου του σώματος, και πολλές φορές πίσω από την επίθεση κρύβονται κάποια Β-κύτταρα που παράγουν «λανθασμένα» αντισώματα εναντίον των δικών μας ιστών. Όλα αυτά τα Β-κύτταρα φέρουν στην επιφάνειά τους μια «σημαία», ένα μόριο που λέγεται CD19 και τα ξεχωρίζει από τα υπόλοιπα κύτταρα. Η θεραπεία εκμεταλλεύεται ακριβώς αυτή τη σημαία: οι γιατροί παίρνουν τα Τ-κύτταρα του ασθενούς, τα κύτταρα που κανονικά επιτίθενται σε εισβολείς, και τους προσθέτουν έναν τεχνητό υποδοχέα, ένα «ραντάρ» ρυθμισμένο να βρίσκει το CD19 (Roads and detours for CAR T cell therapy). Ξαναμπαίνουν στο σώμα και κυνηγούν ένα προς ένα τα Β-κύτταρα που κρατούν αναμμένη τη νόσο. Δεν χαμηλώνεις απλώς την ένταση του συναγερμού με χρόνια ανοσοκαταστολή· στέλνεις μια ειδική ομάδα να κλείσει το «τυπογραφείο» που τυπώνει τις πλαστές ταυτότητες.

Το εντυπωσιακό είναι τι συμβαίνει μετά. Σε μια δημοσιευμένη δοκιμή (CASTLE), 22 από 24 ασθενείς με βαριά, ανθεκτικά αυτοάνοσα πέτυχαν τους στόχους της μελέτης, και 9 στους 10 με λύκο έφτασαν σε πλήρη ύφεση (Nature Medicine). Το πιο περίεργο: η ύφεση κρατά ακόμη κι όταν τα τροποποιημένα κύτταρα έχουν πια εξαφανιστεί και τα Β-κύτταρα επιστρέφουν, σαν το σύστημα να ξαναχτίστηκε «καθαρό». Αυτή ακριβώς η λογική είχε κρατήσει πέντε ασθενείς με ανθεκτικό λύκο στην Αγγλία σε ύφεση επί μήνες (To Brief). Το φρένο: τα δεδομένα προέρχονται από λίγες δεκάδες, προσεκτικά επιλεγμένους ασθενείς, όχι από την καθημερινή κλινική πράξη.

Γιατί οι τρεις θάνατοι μετράνε διαφορετικά

Οι τρεις ασθενείς πέθαναν από IEC-HS, μια σπάνια αλλά αναγνωρισμένη επιπλοκή των CAR-T: το ανοσοποιητικό κολλάει στο «τέρμα συναγερμός» και, αντί να σβήσει αφού τελειώσει τη δουλειά του, συνεχίζει να πυροδοτεί φλεγμονή που στρέφεται στο ίδιο το σώμα, με πτώση των κυττάρων του αίματος και βλάβη στο ήπαρ (Managing toxicities review). Δεν είναι άγνωστος κίνδυνος: αναφέρεται ήδη στις ετικέτες εγκεκριμένων CAR-T, όπως το Breyanzi, σε λιγότερους από έναν στους εκατό ασθενείς (Breyanzi label).

Η CAR-T αναπτύχθηκε για απειλητικούς καρκίνους του αίματος, σε ασθενείς που είχαν εξαντλήσει κάθε άλλη επιλογή. Εκεί ένας σοβαρός κίνδυνος θανάτου γίνεται αποδεκτός, γιατί χωρίς τη θεραπεία ο θάνατος είναι άμεσος· είναι θεραπεία διάσωσης. Ένας άνθρωπος με λύκο ή σκλήρυνση κατά πλάκας, όμως, μπορεί συχνά να ζήσει χρόνια με άλλες, ατελείς αγωγές. Έτσι το ερώτημα μετακινείται από «μπορεί να αποφύγει τον άμεσο θάνατο;» σε «δικαιολογείται ο κίνδυνος για μια πιθανή βαθιά ύφεση;». Γι' αυτό η ίδια η FDA έχει ήδη σημάνει ότι τέτοιες θεραπείες πρέπει να ξεκινούν από ασθενείς με ανθεκτική νόσο που έχουν αποτύχει σε τουλάχιστον δύο άλλες αγωγές (STAT, Fierce Biotech). Ο ίδιος κίνδυνος, διαφορετική ζυγαριά.

Τι δεν ξέρουμε ακόμη είναι εξίσου σημαντικό. Η Novartis δεν έχει δημοσιοποιήσει πόσοι ασθενείς είχαν λάβει rap-cel, ούτε σε ποιες από τις οκτώ μελέτες συνέβησαν οι θάνατοι, οπότε κανείς δεν μπορεί να υπολογίσει πόσο συχνή είναι η επιπλοκή. Λείπουν επίσης η δόση, η χημειοθεραπεία προετοιμασίας που προηγείται της έγχυσης και το πόσος χρόνος μεσολάβησε από τη θεραπεία ως την επιπλοκή, δηλαδή ακριβώς τα στοιχεία που θα έδειχναν αν ευθύνεται το προϊόν, ο ίδιος ο ασθενής ή η διαδικασία (European Biotechnology). Η παύση ξεκίνησε από την ίδια την εταιρεία· καμία ρυθμιστική αρχή δεν έχει εκδώσει επίσημη εντολή αναστολής (eCFR 21 CFR 312.42).

Και δεν είναι μόνο η Novartis. Την ίδια περίοδο η Bristol Myers Squibb πάγωσε προληπτικά τη δική της αντίστοιχη θεραπεία, τη zola-cel, όπου όμως αναφέρθηκαν παροδικά, αναστρέψιμα συμβάντα και δεν έχουν ανακοινωθεί θάνατοι (BioSpace, pharmaphorum). Και η υπόθεση ότι φταίει η πλατφόρμα ταχείας παραγωγής T-Charge της Novartis παραμένει εικασία αναλυτών, όχι εύρημα της έρευνας ασφάλειας (The BioIntel).

Μια επανέναρξη θα περάσει πρώτα από ανασκόπηση με ανεξάρτητες επιτροπές ασφάλειας και τις ρυθμιστικές αρχές, διαδικασία που μετριέται σε εβδομάδες ή μήνες (Reuters/WHBL). Στο μεταξύ μένει το ερώτημα που έκανε αυτή την παύση τόσο βαριά: πόσο ασφαλής πρέπει να αποδειχθεί μια θεραπεία διάσωσης, όταν οι ασθενείς της δεν πεθαίνουν.