Ο FDA βρήκε DNA του Zolgensma μέσα σε όγκους

Η νωτιαία μυϊκή ατροφία σκοτώνει βρέφη: τα νευρικά κύτταρα που κινούν τους μυς πεθαίνουν ένα-ένα, και στη βαριά μορφή τα παιδιά συνήθως δεν φτάνουν να καθίσουν. Το Zolgensma είναι η γονιδιακή θεραπεία που αυτό το άλλαξε, και το έχουν λάβει πάνω από 6.000 παιδιά (GEN). Ο αμερικανικός FDA λέει τώρα ότι σε δύο από αυτά η ίδια η θεραπεία προκάλεσε τον όγκο, κρατώντας ταυτόχρονα ότι το όφελος εξακολουθεί να υπερτερεί για τις εγκεκριμένες χρήσεις (FDA, 6/11).

Το μέγεθος του οφέλους εξηγεί γιατί κανείς δεν μιλά για απόσυρση. Στη μελέτη που στήριξε την έγκριση, 20 από 22 βρέφη που έλαβαν τη θεραπεία ζούσαν χωρίς μόνιμη αναπνευστική υποστήριξη στους 14 μήνες, έναντι 6 από 23 παιδιών που δεν την είχαν λάβει (STR1VE-US). Εδώ είναι η έντασή της ιστορίας: ένα φάρμακο που κρατά βρέφη ζωντανά βρέθηκε να έχει προκαλέσει όγκο σε δύο από αυτά.

Αυτό που πρόσθεσε ο FDA στις 6 Νοεμβρίου είναι η διεύθυνση. Η νόσος προκαλείται από ένα χαλασμένο γονίδιο, το SMN1, και η θεραπεία στέλνει ένα λειτουργικό αντίγραφό του μέσα στα κύτταρα χρησιμοποιώντας ως ταχυμεταφορέα έναν ακίνδυνο ιό, τον AAV9. Ο ιός αδειάζει το φορτίο του και το νέο γονίδιο μένει εκεί σαν ένα ξεχωριστό φυλλάδιο οδηγιών, δίπλα στο βιβλίο των χρωμοσωμάτων, χωρίς να γράφεται μέσα σε αυτό.

Στους δύο όγκους το φυλλάδιο είχε δεθεί στο βιβλίο. Και το τμήμα του που εντοπίστηκε ήταν ο «promoter», μια μικρή αλληλουχία που λειτουργεί ως κουμπί εκκίνησης: λέει στο κύτταρο «από εδώ αρχίζει η ανάγνωση». Αυτό το κουμπί βρέθηκε λίγο πριν ή μέσα στο GLI1, ένα γονίδιο που όταν δουλεύει παραπάνω απ' όσο πρέπει σπρώχνει τα κύτταρα να πολλαπλασιάζονται. Σαν να προστίθεται δεύτερο κουμπί εκκίνησης πάνω σε μηχανή που ήδη ελέγχει την ανάπτυξη (FDA).

Γιατί αυτό είναι άλλο πράγμα από «εμφανίστηκε μετά»

Όλη η προηγούμενη εβδομάδα κινήθηκε στο επίπεδο της χρονικής συσχέτισης. Στις αρχές του μήνα η βρετανική διεπιστημονική ομάδα για τη νωτιαία μυϊκή ατροφία ενημέρωσε τους γιατρούς για εννέα αναφορές όγκων παγκοσμίως, και η Novartis επιβεβαίωσε ότι σε δύο υπήρχαν ενδείξεις ενσωμάτωσης του θεραπευτικού DNA (Muscular Dystrophy UK, To Brief). Ένας όγκος που εμφανίζεται μετά από μια θεραπεία μπορεί κάλλιστα να είναι σύμπτωση, πολύ περισσότερο σε παιδιά που πλέον ζουν χρόνια με τη νόσο.

Το εύρημα του FDA είναι διαφορετικής φύσης: το DNA της θεραπείας βρίσκεται μέσα στον ίδιο τον όγκο, σε θέση που μπορεί να ανάψει το λάθος γονίδιο. Αυτό δεν είναι συσχέτιση, είναι μηχανισμός. Παρόμοια ενσωμάτωση κοντά σε τέτοια γονίδια έχει περιγραφεί και σε δύο άλλες γονιδιακές θεραπείες (NEJM, NEJM). Η αμερικανική επισήμανση του Zolgensma, πάντως, εξακολουθεί να περιγράφει τον κίνδυνο ογκογένεσης ως «θεωρητικό».

Τι σημαίνει για τα 6.000 παιδιά

Λιγότερα απ' όσα υποδηλώνει ο αριθμός εννέα. Οι εννέα είναι αναφορές όγκων, όχι δημοσιευμένος κατάλογος εννέα διαγνωσμένων καρκίνων: ιστολογική διάγνωση ανά περιστατικό δεν έχει δοθεί, και η βρετανική ομάδα έχει ολοκληρώσει την εξέταση σε τρεις, κρίνοντας δύο σχετιζόμενους με τη θεραπεία και έναν άσχετο (smauk.org.uk, δήλωση Novartis μέσω SMA Europe).

Ούτε βγαίνει ποσοστό κινδύνου. Εννέα αναφορές σε πάνω από 6.000 λήπτες δίνουν ένα πηλίκο κάτω από 0,15%, που δεν σημαίνει τίποτα ως πιθανότητα: τα παιδιά έχουν παρακολουθηθεί για διαφορετικά χρονικά διαστήματα, η αυθόρμητη αναφορά περιστατικών χάνει κομμάτια, και λείπει ομάδα σύγκρισης παιδιών με αντίστοιχη νόσο. Ο ειδικός Τόνι Κάτομεν το διατύπωσε καθαρά: αριθμοί σαν αυτούς δεν δίνουν αξιόπιστο ποσοστό κινδύνου (dpa/WELT).

Πρακτικά, η οδηγία του FDA είναι να παρακολουθούνται οι ασθενείς για σχηματισμό όγκων, χωρίς να ορίζεται εξέταση, συχνότητα ή διάρκεια, ενώ η υπηρεσία εξετάζει επειγόντως αν επαρκούν η επισήμανση και οι μακροχρόνιες μελέτες. Η βρετανική ομάδα, στην προγενέστερη ενημέρωσή της, δεν συνέστησε πρόσθετες απεικονίσεις πέρα από τη συνήθη φροντίδα και παρέπεμψε τις οικογένειες με ανησυχίες στη θεραπευτική τους ομάδα.

Πώς γράφεται ένας μηχανισμός που τεκμηριώθηκε σε δύο παιδιά σε κανόνες για 6.000.